一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床研究审计研究者所的 van Zeijl 近期对阿兹海默的（从新）来顺利进行病患顺利进行了的系统综述，公开发表文章公开发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于阿兹海默，其发病率仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年猎食能力分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年猎食能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，外科手术仍是病患的基石，但无论如何改进术式，仅仅改用外科手术都很难有利于提较高猎食能力，必须借助来顺利进行病患手段。

的系统靶向病患和特异性疗法已被表明有效，研究者者链接了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可外科手术阿兹海默的具体 II/III 期临床研究实验，以评估（从新）来顺利进行病患对较预防性阿兹海默的。

来顺利进行病患

来顺利进行病患的临床研究实验主要集中所在集中所于腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食能力 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，之外临床研究实验针对较预防性 II 期患儿或 IV 期患儿。病患方法最主要转开刀、特异性病患、干扰素、疫苗接种、防 CTLA-4 特异性、防 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 诱发（参见左图 1）。

左图 1 阿兹海默的系统病患的发展

1． 转开刀

尽管中所间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中所于性阿兹海默的标准病患方案，中所位猎食为 5.6～11 同月。由于既往研究者样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于研究者。

2． 特异性病患

特异性疗法是通过激活患儿特异性的系统、加强特异性不宜答来对防前列腺癌，不宜用前景很差。由于阿兹海默是特异性原性不相上下的前列腺癌之一，近数十年该领域研究者广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被许可使用来顺利进行病患，2011 年开始特异性若有诱发渐渐兴起，这些特异性疗法有格外较高的中所间体率、格外长的惟独猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 干扰素

IFNa 病患格外早阿兹海默的效果并未赢取表明，FDA 许可 IFNa 使用来顺利进行病患是基于 1995 宾夕法尼亚州东部协作组的一项随机折衷 试验中所（RCT），该试验中所推断较高低剂量 IFNa 很难延长无开刀猎食（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相比较很小（n = 280）且研究者推断制剂毒性不亚于。之后的 RCTs 和其他研究者都没能表明 IFNa 能延长远期无集中所于猎食（DMFS）和 OS。

该制剂存在疑虑的另一个或许就是其不堪重负的毒性关键作用不堪重负降低了患儿的猎食精确度。愿景研究者不宜着力识别受益于 IFN 病患的亚组青年人，以避免无获利青年人放弃不必要的病患。现今挖掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已顺利进行的较预防性阿兹海默来顺利进行病患的 III 期临床研究实验

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b折衷观察性研究者三站OS, RFS, QoL, 毒性长时间R顺利进行时长20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹防肿瘤

折衷1年较高低剂量拆分IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 毒性

长时间

C

顺利进行时长

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹防肿瘤

折衷

随机对照

三站

OS, RFS, QoL, 毒性

长时间

F

顺利进行时长

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母防肿瘤

折衷

1 年较高低剂量拆分 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 毒性

长时间

R

顺利进行时长

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母防肿瘤

折衷

随机对照

三站

OS, RFS

长时间

R

顺利进行时长

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹防肿瘤和随机对照冗余纳武防肿瘤

折衷

1 年纳武防肿瘤和随机对照冗余伊匹防肿瘤

三站

OS, RFS

长时间

C

顺利进行时长

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

折衷

随机对照

三站

OS, RFS, QoL, 可用性

长时间

C

顺利进行时长

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

解决问题

1 年逾莫尼或曲美替尼

折衷

随机对照

三站

OS, RFS, 可用性

长时间

C

顺利进行时长

2018

标明

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-聚乙二醇转化，IFN-干扰素，

OS-总猎食，RFS-无开刀猎食，QoL-猎食病患

2) 疫苗接种

阿兹海默疫苗接种可诱导持续性的特异性中所间体以正当集中所于。阿兹海默巨噬细胞表逾多种不尽相同的具体防原，最即使如此的疫苗接种是能包含所有具体防原供防原递呈巨噬细胞（APC）识别并诱导充分的特异性不宜答。后期防原异质性和诱导的特异性诱发相比较较弱，此时疫苗接种可能格外好地把握关键作用。

借助于自体巨噬细胞转转化成的疫苗接种是典型的个体转化病患，但制备这些疫苗接种工期很长，这给同种异体疫苗接种的不宜用埋没了空间。既往临床研究实验推断现今的同种异体疫苗接种的格外差，有些甚至可能有害物质，而自体疫苗接种前景很差，2014 年 Wilgenhof 等借助于自体树突状巨噬细胞（DC）病患 III/IV 期术后患儿，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 患儿惟独猎食且超过 50% 的患儿存活。

3) 防 CTLA-4 特异性

巨噬细胞毒性 T 巨噬细胞具体防原 4（CTLA-4）是特异性若有特异性诱发，CTLA-4 为基础 APC 能诱发 T 巨噬细胞特性，进而削弱患儿自身的特异性中所间体。伊匹防肿瘤可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 巨噬细胞活转化和增殖。临床研究医师需要警觉伊匹防肿瘤的副关键作用，最常见的不良中所间体最主要腹痛、息肉、内分泌的系统过氧化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲惫。

2010～2011 年两项随机对照 III 期 RCTs 均推断伊匹防肿瘤显著提较高 III-IV 期患儿中所位 OS，28.5% 的患儿结核病赢取了控制。因此欧洲各国酒类管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹防肿瘤使用 III 和 IV 期不必外科手术阿兹海默患儿的病患。现今有数项临床研究实验仍在顺利进行，以研究者不尽相同低剂量伊匹防肿瘤针对不尽相同分段患儿的。

4) 防 PD-1 特异性

程序性死亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共诱发特异性。正常一个组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 为基础后很难诱发过度的特异性不宜答，维持特异性耐受。阿兹海默巨噬细胞表逾 PD-L1 很难诱发 T 巨噬细胞活转化和增殖，防 PD-1 特异性很难阻断这一关键作用。

相比伊匹防肿瘤，防 PD-1 特异性的副关键作用较少遭遇但毒性相当，主要的副关键作用最主要腹痛、息肉、肝炎甚至风湿热、内分泌结核病、原发性、肾特性减退以及皮疹、瘙痒症等皮仰毒性中所间体。

2015 年 EMA 许可防 PD-1 特异性纳武防肿瘤和帕母防肿瘤使用病患不必外科手术的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 许可联合不宜用纳武防肿瘤和伊匹防肿瘤病患格外早阿兹海默。研究者表明纳武防肿瘤显著提较高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体临床研究实验比较防 PD-1 特异性与防 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及防 PD-1 特异性使用可外科手术格外早阿兹海默患儿的，现今试验中所仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 诱发

有约 50% 的阿兹海默患儿存在 BRAF 性状，性状与湿热有关。激活的苏氨酸亚基激酶 BRAF 通过激活丝裂原活转化亚基亚基激酶（MAPK）通路在巨噬凋亡中所把握重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸亚基激酶。

研究者推断 BRAF 诱发威罗菲尼和逾莫尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 性状的患儿转转化成强烈的不宜答，但 6～8 同月后患儿就会出现脑膜炎和结核病进展，这种脑膜炎之外是由于 BRAF 再激活或 MEK 性状（参见左图 2）。

联合不宜用 BRAF 诱发和 MEK 诱发很难延长 PFS 和 OS，缩减中所间体率。常见的制剂过氧化最主要关节痛、疲惫、皮仰病、恶心和腹痛，BRAF 诱发还能诱发仰损害，如皮疹、光敏、过度角转化，甚至皮仰。

左图 2 BRAF 诱发遭遇脑膜炎的原理

从新来顺利进行病患

从新来顺利进行病患不仅能改善实质的高血压，还能提较高外科手术外科手术率和局部控制率，其很难通过监测中所间体和术后病理顺利进行评估，对从新来顺利进行病患不不宜答的患儿可以改用格外合适的解决问题。较预防性阿兹海默的从新来顺利进行病患还处在后期阶段，以特异性病患大多，最主要干扰素、防 CTLA-4 特异性、防 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 诱发、T-VEC，具体临床研究实验仍在顺利进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可使用病患格外早阿兹海默。T-VEC 很难在巨噬细胞中所复制并诱发这些巨噬细胞转转化成肝巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落诱公开发表征（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）来顺利进行病患在格外早阿兹海默的很差引起了广泛的关切，大家都在翘首期待 III 期临床研究实验的验证结果，鉴于前期试验中所观察到的不良事件不堪重负影响患儿生活习惯精确度，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食精确度的评估。

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编辑： 汪宇慧