一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

荷兰病理监管研究成果所的 van Zeijl 近期对白血病的（从新）特别设计疗程透过了系统对研究报告，文章刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有多人死于白血病，其生育率仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年共存率共五 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年共存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，外科手术仍是疗程的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用外科手术都很难大大大大提更高共存率，不必借助特别设计疗程手段。

系统对靶向疗程和免疫反其所疗法已被证实有效，研究成果者解析了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除白血病的之外 II/III 期病理试验，以检验（从新）特别设计疗程对更高风险白血病的。

特别设计疗程

特别设计疗程的病理试验主要集当中在转移肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存率 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，部份病理试验针对更高风险 II 期病症或 IV 期病症。疗程形式最主要转化成疗、免疫反其所疗程、肝细胞因子、疫苗接种、促 CTLA-4 突变、促 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 诱导剂（参见图 1）。

图 1 白血病系统对疗程的发展

1． 转化成疗

尽管质子转化成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移特质白血病的规格疗程可行特质，当中位共存为 5.6～11 翌年。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 免疫反其所疗程

免疫反其所疗法是通过半胱氨酸病症免疫反其所系统对、增强免疫反其所其所答来对促白血病，系统对设计大环境不错。由于白血病是免疫反其所原特质超群的白血病之一，近数十年该领域研究成果广泛， 1995 年肝细胞因子 a（IFNa）被核准系统对设计于特别设计疗程，2011 年开始免疫反其所起始诱导剂逐渐兴起，这些免疫反其所疗法有更更高的质子转化成率、更更少的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 肝细胞因子

IFNa 疗程当中期白血病的精准度并未想得到证实，FDA 核准 IFNa 系统对设计于特别设计疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 试验（RCT），该试验推断更高静脉注射 IFNa 并能延长无患上共存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对较小（n = 280）且研究成果推断用药致癌特质很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未证实 IFNa 能延长远期无转移共存（DMFS）和 OS。

该用药存有争议的另一个原因就是其严重的致癌特质关键作用严重降低了病症的共存数量级。期望研究成果其所己任辨别受益于 IFN 疗程的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的疗程。现阶段发现水溶特质（IFN-a-2b）看来能延长 IIb/III-N1 期和发炎型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在透过或已进行时的更高风险白血病特别设计疗程的 III 期病理试验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b比对推论特质研究成果三站OS, RFS, QoL, 致癌特质静止锥状态R进行时一段时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹唑

比对1年更高静脉注射重新组建IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 致癌特质

静止锥状态

C

进行时一段时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹唑

比对

病理实验

三站

OS, RFS, QoL, 致癌特质

静止锥状态

F

进行时一段时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母唑

比对

1 年更高静脉注射重新组建 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 致癌特质

静止锥状态

R

进行时一段时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母唑

比对

病理实验

三站

OS, RFS

静止锥状态

R

进行时一段时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹唑和病理实验比如说纳武唑

比对

1 年纳武唑和病理实验比如说伊匹唑

三站

OS, RFS

静止锥状态

C

进行时一段时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

比对

病理实验

三站

OS, RFS, QoL, 稳定特质

静止锥状态

C

进行时一段时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年远超拉菲尼或曲美替尼

比对

病理实验

三站

OS, RFS, 稳定特质

静止锥状态

C

进行时一段时间

2018

备注

R-招募，C-封闭，F-进行时，PEG-水溶特质转化成，IFN-肝细胞因子，

OS-总共存，RFS-无患上共存，QoL-共存疗程

2) 疫苗接种

白血病疫苗接种可游离持续特质的免疫反其所质子转化成以解救转移。白血病肝细胞表远超各有不同的之外促原，最理想的疫苗接种是能包含所有之外促原外促原递呈肝细胞（APC）辨别并游离充分的免疫反其所其所答。早期促原举例来说和游离的免疫反其所诱导相对较弱，此时疫苗接种可能更好地持久。

利用内皮肝细胞导致的疫苗接种是典型的个体转化成疗程，但制取这些疫苗接种耗时很长，这给同种异体疫苗接种的系统对设计丢失了空间。既往病理试验推断现阶段的同种异体疫苗接种的更差，有些甚至可能有害，而内皮疫苗接种大环境不错，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮神经纤维锥状肝细胞（DC）疗程 III/IV 期术后病症，6.4 年当中位随访期进行时有 1/3 病症无病共存且超过 50% 的病症能活。

3) 促 CTLA-4 突变

肝细胞致癌特质 T 肝细胞之外促原 4（CTLA-4）是免疫反其所起始介导诱导剂，CTLA-4 结合 APC 能诱导 T 肝细胞功能，进而遏制病症自身的免疫反其所质子转化成。伊匹唑可以阻碍 CTLA-4 关键作用，促进 T 肝细胞活转化成和裂解。病理医师必须提醒伊匹唑的副关键作用，最十分相似的妨碍质子转化成最主要消转化成妨碍、肠癌、当中枢神经副质子转化成（如垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹唑显著大大提更高 III-IV 期病症当中位 OS，28.5% 的病症营养不良想得到了控制。因此中欧药物管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹唑系统对设计于 III 和 IV 期不能切除白血病病症的疗程。现阶段有数项病理试验仍在透过，以研究成果不同静脉注射伊匹唑针对不同仍须病症的。

4) 促 PD-1 突变

举例来说死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共诱导介导。长时间组织当中 PD-1 与其配位 PD-L1 结合后并能诱导过度的免疫反其所其所答，维持免疫反其所耐受。白血病肝细胞表远超 PD-L1 并能诱导 T 肝细胞活转化成和裂解，促 PD-1 突变并能阻碍这一关键作用。

相比伊匹唑，促 PD-1 突变的副关键作用较更少发生但致癌特质相当，主要的副关键作用最主要消转化成妨碍、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌营养不良、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌特质质子转化成。

2015 年 EMA 核准促 PD-1 突变纳武唑和帕母唑系统对设计于疗程不能切除的 IIIc 和 IV 期白血病，同年 FDA 核准重新组建系统对设计纳武唑和伊匹唑疗程当中期白血病。研究成果证实纳武唑显著大大提更高 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项之外病理试验相比较促 PD-1 突变与促 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及促 PD-1 突变系统对设计于可切除当中期白血病病症的，现阶段试验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 诱导剂

约 50% 的白血病病症存有 BRAF 特异特质，特异特质与日照有关。半胱氨酸的苏氨酸酪氨酸 BRAF 通过半胱氨酸丝裂原活转化成蛋白酪氨酸（MAPK）通路在肝细胞裂解当中起着重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的半胱氨酸酪氨酸。

研究成果推断 BRAF 诱导剂威罗菲尼和远超拉菲尼并能诱导 III-IV 期 BRAF 特异特质的病症导致强烈的其所答，但 6～8 翌年后病症会注意到HIV特质和营养不良成效，这种HIV特质部份是由于 BRAF 再半胱氨酸或 MEK 特异特质（参见图 2）。

重新组建系统对设计 BRAF 诱导剂和 MEK 诱导剂并能延长 PFS 和 OS，增加质子转化成率。十分相似的用药副质子转化成最主要关节痛、呼吸困难、脱发、恶心和消转化成妨碍，BRAF 诱导剂还能诱导肤损害，如皮疹、光敏、过度角转化成，甚至皮肤。

图 2 BRAF 诱导剂发生HIV特质的分析方法

从新特别设计疗程

从新特别设计疗程不仅能改善也就是说的病因，还能大大提更高外科手术切除率和局部控制率，其并能通过监测质子转化成和术后病理透过检验，对从新特别设计疗程不其所答的病症可以改用更合适的管控。更高风险白血病的从新特别设计疗程还处在早期先决条件，以免疫反其所疗程为主，最主要肝细胞因子、促 CTLA-4 突变、促 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 诱导剂、T-VEC，之外病理试验仍在透过当中。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被核准系统对设计于疗程当中期白血病。T-VEC 并能在肝细胞当中拷贝并游离这些肝细胞导致粒肝细胞-巨噬肝细胞集落游离因子（GM-CSF），当这些肝细胞催化时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（从新）特别设计疗程在当中期白血病的不错引来了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期病理试验的验证结果，鉴于前期试验推论到的妨碍惨案严重影响病症生活数量级，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存数量级的检验。

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编辑： 汪宇慧